Tıbbiye yıllarında tanıştığı Ayşe Sıdıka Hanım ile evlenerek 3 kız çocuğu sahibi oldu; ancak eşini 1903’te çocukları henüz 3, 4 ve 7 yaşlarında iken kaybetti
1907’de İttihat ve Terakki Cemiyeti’ne girdi ve bir yıl sonra Edirne mebusu olarak Osmanlı parlamentosuna girdi. 1908’de ilân edilen II. Meşrutiyet sonrası Selim Sırrı Bey (Tancan) ile birlikte at üstünde İstanbul’un asayişinden sorumlu oldu. İstanbul’da İttihat ve Terakki Cemiyeti’nin en önde gelen şahsiyeti olarak sivrildi ve devrim günleri boyunca Dersaadet’te en etkili kişileri arasına girdi. Bu dönemde iri cüssesi ile nam salmıştı.
Bir süre sonra İttihat ve Terakki Cemiyeti ile anlaşmazlığa düştü. Balkan Harbi’nin İttihatçılar yüzünden çıktığına inanıyordu ve devletin Birinci Dünya Savaşı’na girmesine karşı çıkıyordu. İttihatçılarla mücadele için 1912’de Hürriyet ve İtilaf Fırkası’na girdi. Bu sırada Sultan II. Abdülhamit’ten özür dileyen bir şiir de yazdı.
1918’de son Osmanlı kabinesinde Maârif Nâzırı (Eğitim Bakanı) olarak bulundu. Aynı yıl Hür ve Kabul Edilmiş Masonlar Büyük Locası’nın büyük üstâdı oldu. 1919’da Şura-yı Devlet (Danıştay) Reisliği yaptı.
Darülfünun’da felsefe dersleri verdi. Felsefenin eğitim sisteminde yer alması için çabaladı. 23 Temmuz 1908 tarihinde başlayan II. Meşrutiyet Dönemi (1908-1918) boyunca tiyatro salonları ve kıraathanelerde halka açık verdiği konferanslar ile tanındı.
Osmanlı delegesi olarak, Sevr Antlaşması’nı (10 Ağustos 1920) imzaladı. Bu nedenle Yüzellilikler listesinde yer aldı ve 1922’de yurtdışına kaçtı. Sürgün yıllarında Hicaz, Amerika, Ürdün ve Lübnan’da yaşadı.
Af Kanunu’ndan faydalanarak 1943’te kendi ifadesiyle “hesaplaşmak için değil, vedalaşmak için” yurda döndü. 31 Aralık 1949’da, felç tedavisi için yattığı İstanbul Vakıf Gurebâ Hastanesi’nde zatürreeden öldü. Mezarı, Zincirlikuyu Asrî Mezarlığı’nda bulunmaktadır.
